雙室袋（Dual chamber bag）包裝制劑是在普通塑料輸液袋的基礎上，采用特殊技術將其隔成兩個獨立的封閉腔室，兩室中分別封裝不同的藥物，臨用時在密閉腔室內(nèi)將兩室貫通，混勻后用于靜脈滴注的即配型輸液配制系統(tǒng)。開發(fā)雙室袋制劑的初衷是在應急的非常規(guī)情況下，避免臨床輸液配制過程中的二次污染，方便臨床用藥。根據(jù)腔室中藥物的狀態(tài)，通常分為液液雙室袋和粉液雙室袋兩種類型。

本技術審評要點僅針對弱焊結構的粉液雙室袋產(chǎn)品。

1.立題、規(guī)格及命名規(guī)則

粉液雙室袋產(chǎn)品的立題和規(guī)格設計應符合國家食品藥品監(jiān)督管理總局目前的相關要求，技術要求應參照并符合《化學藥品注射劑基本技術要求（試行）》（國食藥監(jiān)注〔2008〕7號）。

液體室中配伍溶液應符合粉體室中藥品法定說明書的用法用量要求，以保證藥物粉末在溶解后的濃度與臨床使用時推薦的藥物濃度一致。不得使用說明書以外的配伍溶液及體積。

粉液雙室袋產(chǎn)品的命名規(guī)則由國家藥典委員會另行制定。

2.藥品包裝容器（材料）

基本要求：粉液雙室袋產(chǎn)品應采用獲得國家批準的藥品包裝容器(材料)（以下簡稱包裝容器）。

在申報制劑時，需要提交以下資料：

2.1 包裝容器及其配件的注冊批件和質量標準

應提供包裝容器及其配件生產(chǎn)企業(yè)的《營業(yè)執(zhí)照》和包裝容器的相關證明性文件。

對于包裝容器中需要使用干燥劑、脫氧劑的情況，應該將干燥劑、脫氧劑與包裝容器一并取得包裝容器的注冊證，包裝容器中使用的干燥劑、脫氧劑的種類和用量范圍應符合包裝材料注冊標準。

應提供包裝容器的規(guī)格尺寸與包裝藥品規(guī)格的關系。

應提供3批包裝容器樣品的檢驗數(shù)據(jù)。

備注：對于采用弱焊結構的雙室袋包裝容器，通常情況下質量控制存在以下特點：

（1）前提條件：應符合國家藥品包裝容器標準中對多層共擠輸液袋的通用要求，并在此基礎上針對雙室袋產(chǎn)品的特點增加質控項目。

（2）雙室袋的關鍵是可開焊封在平常存放時嚴格隔離雙室，使用時在一定外力下打開，使二室相通。雙室袋質量標準中需有與弱焊開通力相關的檢查項目，以保證在生產(chǎn)、流通時有效隔離，不發(fā)生破裂、泄漏等情況，同時，又可保證在臨床使用時在較小壓力下即可開通。

應提供申報產(chǎn)品的打開方式，并進行相關驗證。首先，產(chǎn)品弱焊區(qū)能打開的力值范圍應與使用者能力相適應。同時運輸、貯存過程中應能避免打開的風險，提供相應的驗證資料。

為了保證弱焊開通后，不會產(chǎn)生因弱焊而導致的微粒等異物，雙室袋質量標準中需有相應的質控指標（如弱焊開通前后溶液的微粒數(shù)量變化情況等），并建議提供開通前后的檢查數(shù)據(jù)。應提供弱焊部位打開后的寬度和平整度，并與打開前進行比較。不得有明顯的凸起，以防止使用過程中不溶性微粒的增加。

（3）普通塑料包裝材料（如聚丙烯軟袋）的某些理化性質，如機械性能、透光、透水（蒸汽）性等，使其無法應用于某些不穩(wěn)定藥物，應選擇粉液雙室袋專用膜。目前，粉液雙室袋專用膜屬于新材料的范疇，因此需要對其進行全面的物理、化學等性能方面的考察，同時需要開展相關的安全性（生物學和毒理學等）評價。對光、濕、氧氣等敏感的藥物，在采用雙室袋包裝時，可采用特殊的包裝材料，如粉體室外層（單側或雙側，采用單側透明阻隔膜包裝有助于對無菌灌裝粉末進行目視檢查）覆鋁箔外袋、粉體室和外袋間使用干燥劑、脫氧劑或者其他技術，以達到遮光并防止水蒸氣穿透，并便于在生產(chǎn)、貯存及臨床使用時觀察粉體室藥物外觀等目的。為防止光線、水蒸氣、氧氣對粉體室的影響，通常應在高阻隔材料外袋（如透明膜、鍍鋁雙向拉伸聚丙烯膜，BOPP膜或者鍍鋁的聚對苯二甲酸乙二醇酯膜，PET膜）質量標準中增加對水蒸氣、氧氣的透過率以及遮光性能（對光敏感的藥品）等檢查項目。

（4）雙室袋包裝容器應該能夠耐受制劑的滅菌條件，需注意包裝容器注冊標準中適應性溫度與制劑滅菌溫度的匹配性；同時雙室袋包裝容器應有利于液體室滅菌干燥后粉體室的無菌分裝。

2.2 雙室袋所有包裝組件的信息

應提供雙室袋所有包裝組件的信息，如：膜材、接口、干燥劑、脫氧劑、阻隔膜等組件的材質及來源；提供粉體室和阻隔包裝外袋之間獨立包裝的干燥劑、脫氧劑的材質及來源；提供包裝組件中使用的添加劑、生產(chǎn)助劑等信息。

2.3 藥物與包裝容器的相容性研究

對于液體室，可參照相關技術指導原則進行注射劑與包裝容器的相容性試驗?？紤]到粉液雙室袋制劑所用配伍溶液多為氯化鈉注射液、葡萄糖注射液等常規(guī)注射液，如在包裝容器注冊時采用上述注射劑進行了相容性試驗，可提供包裝容器注冊時所進行的相應試驗數(shù)據(jù)予以替代。

對于粉體室，因包材發(fā)生了很大的變化,應通過系統(tǒng)、全面地研究證明所用包材確實與粉體室中的藥物無相互作用，包括采用經(jīng)充分驗證的分析方法對提取物、浸出物等進行分析與檢測，具體可參考國內(nèi)外相關技術指導原則及文獻。長期放置情況下，塑料容器中可能存在遷移進入藥物的浸出物，浸出物有時甚至可能與藥物發(fā)生化學反應引入新的雜質，影響藥物的質量可控和安全有效，在進行相容性研究時需重點關注包裝容器中遷移物質對粉體質量的影響，以及浸出物可能與藥物發(fā)生化學反應引入的新雜質。

對于弱焊開通，粉液混合均勻成為一個整體后，應參照《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則》（國食藥監(jiān)注〔2012〕267號），考察藥物與包裝容器的相容性。

3.處方工藝研究及工藝驗證

基本要求：雙室袋產(chǎn)品的無菌保障水平及產(chǎn)品質量應符合當前對注射劑產(chǎn)品的基本要求且不得低于分別采用常規(guī)容器包裝的同產(chǎn)品。

3.1 原輔料

對于采用雙室袋包裝的粉體原料藥，需要關注原料藥的流動性、松密度等粉體學性質以及包裝材料易產(chǎn)生靜電的性質，在生產(chǎn)中采取相應措施使其便于分裝。

應該注意，某些原料藥可采用溶媒結晶法和冷凍干燥法進行精制，不同精制方法所得產(chǎn)品的質量，如有關物質、復溶性等存在差異，有些采用溶媒結晶法制得的原料藥復溶性較差，采用雙室袋包裝的粉末復溶性應不得差于市售玻璃瓶包裝產(chǎn)品。

3.2 處方

應提供單劑量處方、中試處方和商業(yè)批處方，自小試處方至中試處方直至放大處方的變化情況及其依據(jù)。

應參照《化學藥物制劑研究基本技術指導原則》（國食藥監(jiān)注〔2005〕106號）的要求，提供藥物與配伍溶液的相容性研究資料。

塑料輸液袋包裝的液體制劑通常存在一定程度的水蒸氣透過率，在長期放置后，可能使液體室溶劑因揮發(fā)而減少，導致滲透壓升高并使粉體室藥物溶解后濃度增加，建議提供數(shù)據(jù)證實在處方中是否有必要對液體室的溶劑采用過量投料。

可在高溫、高濕、光照、氧化的條件下，對原料藥及包裝材料中加或不加阻隔材料、干燥劑、脫氧劑等進行影響因素試驗，并根據(jù)試驗結果，確定該產(chǎn)品是否需要避光、充氮、采用阻隔包裝、在粉體室與外袋之間放置干燥劑或脫氧劑等。對于需采用干燥劑、脫氧劑的情況，應充分研究采用雙室袋包裝的必要性。如確有必要，應結合包裝材料的阻隔性能對干燥效能和脫氧效能進行考察，干燥劑、脫氧劑的種類和具體用量應根據(jù)包裝材料的阻隔性能以及藥物的穩(wěn)定性進行篩選確定。

3.3 生產(chǎn)工藝

應提供商業(yè)化生產(chǎn)的詳細生產(chǎn)設備及產(chǎn)能、生產(chǎn)工藝、工藝參數(shù)等信息。弱焊結構雙室袋制劑的關鍵生產(chǎn)步驟以及質量控制要點如下：

3.3.1 制袋工藝

對于即配型粉液雙室袋制劑，雙室袋弱焊（兩室室間的隔斷）是制袋工藝的關鍵步驟，需要根據(jù)膜材的特性，控制弱焊的溫度、壓力（上模及下模）以及時間。申報資料需提供上述關鍵工藝，以及在確定弱焊工藝條件時，所進行的相關研究數(shù)據(jù)，包括不同弱焊條件與開通力的研究數(shù)據(jù)。

另外需提供印刷的相關工藝、油墨的質量要求以及組成成分等信息。

3.3.2 大容量注射液部分的滅菌及袋外表面干燥工藝

大容量注射液部分應采用濕熱滅菌法，對于該部分采用注射用水、氯化鈉注射液和葡萄糖注射液的情況，可參考國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心目前對糖鹽水類注射液滅菌條件的相關技術要求，詳見該中心《關于啟用糖鹽水類注射液審評模版的事宜》。

袋表面干燥：應提供詳細的干燥（包括冷卻）工藝和參數(shù)。對于采用無菌熱風循環(huán)干燥工藝的情況，需要注意無菌空氣的質控是否符合《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》（藥品GMP）要求。提供干燥后粉體室的水分控制要求以及依據(jù)，以保證粉末充填后產(chǎn)品的質量。

備注：濕熱滅菌工藝應同時實現(xiàn)對產(chǎn)品滅菌和干燥（濕熱滅菌柜兼有滅菌和無菌干燥功能）的目的，滅菌柜應為滅菌和干燥一體化設計，以保證干燥后粉體室的水分以及無菌狀態(tài)符合要求。滅菌過程中可能存在使袋外表面污染的因素，增加粉末灌裝過程中污染的可能性。如：（1）如果滅菌時爆袋，袋內(nèi)藥液混入滅菌介質中，污染產(chǎn)品外表。（2）部分產(chǎn)品在進入滅菌柜時外表可能被污染，如灌裝時藥液濺出，輸送設備潤滑油泄漏等。（3）印字色粉經(jīng)過輸送及滅菌后可能脫落混入滅菌介質中，污染產(chǎn)品外表。應提供相應的研究和驗證數(shù)據(jù)，證實袋外表面在滅菌干燥過程中未受到污染。另外，在生產(chǎn)過程中應有保護弱焊不發(fā)生變形開裂以及液體室爆袋的控制方法、監(jiān)測手段，以及發(fā)生爆袋時的處理方法。

3.3.3 滅菌后產(chǎn)品的傳遞

滅菌干燥后產(chǎn)品需卸載并輸送至粉末分裝部位，必須通過配置A級層流保護下的自動卸載設備和自動傳輸裝置實現(xiàn)，以降低污染的風險。應提供在該過程中保證無菌的詳細操作要求。

3.3.4 粉末分裝

粉液雙室袋產(chǎn)品中粉體室藥物對熱、濕多不穩(wěn)定，無菌灌裝的粉末吸濕較強且水分會影響藥物穩(wěn)定性，在生產(chǎn)過程中必須嚴格控制無菌混粉、灌裝區(qū)域內(nèi)的溫度、相對濕度和固體室袋內(nèi)的水分等，需提供相應的控制條件及其依據(jù)。

提供粉末分裝的詳細工藝，包括無菌分裝時液體室溶液的溫度控制要求、產(chǎn)品滅菌后至粉末分裝的間隔時間、粉體室袋內(nèi)的水分控制等數(shù)據(jù)，以及上述參數(shù)相應的依據(jù)。某些對氧敏感的藥物，如果需要在直接接觸藥品的包裝內(nèi)采用充氮工藝，需提供詳細的充氮工藝，并定時抽樣檢測氧氣濃度。粉末灌裝后到阻隔膜包裝的時間應該嚴格控制。

為了避免分裝時粉末飛揚、塑料包材靜電因素等影響粉末分裝以及焊接，需說明是否采用相應的措施（如采用灌裝頭插入粉體室的分裝方式等）、研究數(shù)據(jù)及其依據(jù)。

3.3.5 阻隔包裝

粉末分裝后，需根據(jù)藥物的性質確定是否采用阻隔包裝，并提供相應的依據(jù)。如采用阻隔包裝，需提供阻隔包裝的詳細生產(chǎn)工藝以及相應的依據(jù)，如粉末分裝工藝、粉末分裝至阻隔包裝的時間間隔、阻隔包裝焊接溫度及其依據(jù)等，提供數(shù)據(jù)說明阻隔包裝焊接工藝是否對直接接觸藥品包裝中的弱焊產(chǎn)生不良影響。

提供阻隔包裝的密封性控制手段和/或檢測措施（如：在粉體室與阻隔外袋之間可加入脫氧劑和干燥劑以除去氧氣和水分；在粉體室與阻隔外袋之間充入惰性氣體，灌封后便于檢測包裝的隔絕性能；對封口的熔封強度進行控制等）、測定數(shù)據(jù)及其依據(jù)。

對于使用脫氧劑和干燥劑的情況，應詳細說明脫氧劑和干燥劑的包裝工藝，并提供相應的研究數(shù)據(jù)。

備注：在生產(chǎn)現(xiàn)場檢查時需根據(jù)該類產(chǎn)品的特點對生產(chǎn)工藝按藥品GMP要求進行重點檢查和關注。

3.4 工藝驗證

由于產(chǎn)品涉及到大容量注射劑及無菌分裝兩部分，應結合產(chǎn)品特點以及藥品GMP要求，按相關要求分別提供濕熱滅菌和無菌分裝的生產(chǎn)工藝驗證和滅菌工藝驗證資料。需要注意的是，除了滿足液體部分的終端過度殺滅的無菌條件、粉體灌裝的無菌保障水平符合基本要求之外，粉液雙室袋產(chǎn)品的生產(chǎn)與質控關鍵點還有以下（但不是全部）特殊要求：

（1）需對制袋灌裝設備及生產(chǎn)工藝進行驗證，對封邊強度、弱焊的隔離和開通效果及可靠性進行驗證。

（2）濕熱滅菌工藝驗證時需對粉體空室滅菌效果、滅菌后的干燥效果進行驗證。

（3）在粉末分裝時，如果在直接接觸藥品的包裝內(nèi)采用充氮工藝，或者對塑料包材采用了除靜電措施，均應提供相應的驗證資料。

（4）提供阻隔包裝焊接工藝不影響弱焊的驗證資料。

（5）生產(chǎn)過程中，應對不同階段的中間產(chǎn)品進行檢漏，包括制袋的密封檢查、濕熱滅菌檢漏、阻隔包裝的密封檢查等，以此保證產(chǎn)品的密封性能，并提供相應的驗證數(shù)據(jù)。

4.質量研究和質量標準

基本要求：應符合目前對注射劑的質量要求，且應參照相關技術指導原則開展研究。

4.1 質量研究

需根據(jù)產(chǎn)品的特點，按現(xiàn)行的技術要求，分別對固體粉末、溶液部分進行質量研究，提供3批中試以上規(guī)模（生產(chǎn)流程、設備的操作原理等應與商業(yè)化生產(chǎn)一致）樣品的質量研究數(shù)據(jù)。

對于固體粉末部分，應進行全面的質量研究，如雜質譜、pH值、溶液澄清度和顏色、水分、聚合物、含量等。無菌、細菌內(nèi)毒素可在混合后進行考察。

對于有關物質檢查項，應參照我國雜質研究技術指導原則以及當前對雜質研究的技術要求開展研究工作。具體要求如下：

結合所用原料藥的雜質概況、制劑處方工藝、降解途徑研究結果和相關文獻資料（包括現(xiàn)行版歐洲藥典及美國藥典）對本品的雜質譜進行全面分析，明確各雜質的結構與溯源，有針對性地對降解產(chǎn)物進行研究控制，并采用相應的雜質對照品對雜質分析方法進行系統(tǒng)的方法學驗證，以證明所用分析方法確實能有效地檢出相應的雜質；如國內(nèi)外藥典中已收載有關物質檢查項，應對其分析方法進行比較，擇優(yōu)選用，并采用多種方法（如二極管陣列檢測、高效液相-質譜法等）將樣品與原研制劑的雜質譜進行比較，對質量研究與長期留樣穩(wěn)定性考察中超過鑒定限度的雜質進行必要的定性研究，以證明其與原研廠產(chǎn)品中所含雜質的結構是一致的，且雜質含量不高于原研廠產(chǎn)品或符合現(xiàn)行藥典中最嚴格的要求。

對于溶液部分，由于通常為注射用水、氯化鈉注射液或葡萄糖注射液，除無菌、細菌內(nèi)毒素檢查項以外，可按藥典標準進行質量研究。

另外，應結合臨床使用情況，對混合后的產(chǎn)品質量進行研究。重點考察復溶時間、可見異物、不溶性微粒、pH值、滲透壓比、無菌、細菌內(nèi)毒素等檢查項。對于不溶性微粒檢測項，在符合中國藥典的基礎上，需根據(jù)多層共擠輸液膜（袋）的要求，重點關注和考察因弱焊開通引入的5μm的微粒，并參考多層共擠輸液膜（袋）的要求訂入質量標準，制訂合理的限度。

4.2 質量標準

應結合當前的技術要求擬定質量標準，該標準通常包括三個部分：

粉體室的藥品質量標準：通常應包括酸堿度、溶液澄清度與顏色、水分、有關物質、聚合物以及含量等關鍵檢查項目，不溶性微粒、可見異物、細菌內(nèi)毒素和無菌檢查項均在混合后進行控制。對于有關物質檢查項，質量標準需按結構已知的特定雜質、結構未知的特定雜質、非特定雜質和總雜質分別進行限度控制，非特定雜質的限度應符合歐盟相關雜質研究技術指導原則中鑒定限度的要求。

液體室藥品的質量標準：如果溶液部分為注射用水、氯化鈉注射液或葡萄糖注射液時，質量標準原則上應不低于現(xiàn)行版中國藥典的要求，不溶性微粒、可見異物、細菌內(nèi)毒素和無菌檢查項均在混合后進行控制。

粉液混合后產(chǎn)品的質量標準：通常應包括可見異物、不溶性微粒、無菌、細菌內(nèi)毒素、pH值、滲透壓比等。對于不易溶解的產(chǎn)品，應考慮將溶解時間訂入質量標準。

上述標準應經(jīng)省級藥品檢驗機構復核認可。

5.穩(wěn)定性研究

基本要求：需采用三批至少中試以上規(guī)模的樣品，對粉體室、液體室的內(nèi)容物分別進行考察。雙室袋產(chǎn)品的貯藏條件和有效期應與已上市產(chǎn)品相當，并應考察近效期產(chǎn)品粉液混合后的穩(wěn)定性，以保證臨床使用中產(chǎn)品的質量仍符合要求。

5.1 穩(wěn)定性考察指標

參考粉體室、液體室、粉液混合后產(chǎn)品的質量標準進行設置，對于粉液混合后產(chǎn)品，還需增加含量、有關物質、聚合物等檢查項。

建議在加速試驗和長期試驗末期增加包材的部分考察項目，如：外觀（包括是否發(fā)生脹袋）、抗跌落、透明度、密封性以及弱焊開通力等。

5.2 穩(wěn)定性考察條件和項目

加速試驗和長期試驗：參照《化學藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第3號）的要求設置條件，分別對粉體室和液體室進行考察。對于擬冷藏的制劑，也應參照該指導原則設置試驗條件。

由于粉體室內(nèi)藥物多對濕、熱、光不穩(wěn)定，而在干燥條件下則比較穩(wěn)定，因此粉體室部分多采用遮光和/或防止水蒸氣、氧氣穿透的高阻隔材料（如透明膜、鍍鋁BOPP膜或者鍍鋁PET膜）。如果高阻隔材料焊接出現(xiàn)剝落，則可能影響其阻隔性，進而影響產(chǎn)品穩(wěn)定性。因此在加速和長期試驗時，需在高濕條件下對粉體室進行考察。

對于液體室，因配伍溶液對高濕條件并不敏感，且由于所用包裝容器為半透性材料，穩(wěn)定性試驗時還需對潛在的失水性進行考察，因此可在低濕條件下進行考察，該部分內(nèi)容與《糖鹽水類注射液審評模版》的要求一致（詳細內(nèi)容可參考國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心網(wǎng)站發(fā)布的《關于啟用糖鹽水類注射液審評模版的事宜》）。

具體情況如下表所示：

粉液混合后的使用穩(wěn)定性考察：建議采用高濕條件下接近效期的樣品進行考察，混合后的時間應參考市售產(chǎn)品說明書中用法用量以及溶液配制方法進行設置，至少應達到臨床使用時間的兩倍。粉液雙室袋產(chǎn)品的說明書中混合后至使用完的時間不應超過市售產(chǎn)品說明書的要求。

應開展與西林瓶包裝同種粉針的比對試驗，以證明此類包裝與玻璃西林瓶產(chǎn)品有同等的貯存效果。著重考察加速放置條件下，水分的增加量不得超過玻璃包裝同種藥品的水分增加量。

6.申報要求 

粉液雙室袋產(chǎn)品應按照現(xiàn)行注冊分類提交新藥或仿制藥申請。

對于本要點發(fā)布前已受理的品種，根據(jù)本要點進行審評，審評通過的，按照現(xiàn)行分類原則確定的實際注冊分類進行審批。

本要點發(fā)布后申報的品種，應按照上述原則提交申請。

7.生產(chǎn)現(xiàn)場檢查

生產(chǎn)現(xiàn)場檢查采用基于風險的檢查方法，對注冊品種的生產(chǎn)條件、生產(chǎn)能力和動態(tài)生產(chǎn)過程等實施全面檢查，確認其與注冊申報/核定的工藝、質量標準的一致性，評估核定生產(chǎn)工藝的可行性，以及生產(chǎn)活動是否符合藥品GMP要求。粉液雙室袋產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)應采取措施，最大限度地降低生產(chǎn)過程中的污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的藥品。

對于要點發(fā)布前已受理的品種，由國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗中心組織開展生產(chǎn)現(xiàn)場檢查及樣品抽樣。

對于要點發(fā)布后申報的品種，按照相應注冊分類開展生產(chǎn)現(xiàn)場檢查及樣品抽樣。

8.其他

8.1本要點自發(fā)布之日起試行，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心按照國內(nèi)外現(xiàn)行的技術指導原則、現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》及本要點對申報的粉液雙室袋產(chǎn)品進行技術審評。

8.2國家食品藥品監(jiān)督管理總局將視具體情況組織開展后續(xù)修訂工作。